东京慈惠会医科大学宣布，与特发性肺纤维症（idiopathic pulmonary fibrosis,IPF）发病率高相关的肺癌，其恶性进展的相关因素与IPF有关。 宣布它受到衰老成纤维细胞分泌的外泌体（细胞外囊泡）的刺激，这在癌症的发病机制中很重要。本研究由大学外泌体药物发现研究课程的藤田雄讲师、呼吸内科、内科的藤本翔太助理教授、呼吸外科的荒谷润教授、桑野和善教授、大冢崇教授共同完成。由东京医科大学医学科学研究所分子与细胞治疗学系落谷孝广教授领导的研究小组。研究结果在线发表在《American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology》上。
什么是特发性肺纤维症？
一种与衰老相关的肺部疾病 特发性肺纤维症（IPF）
特发性肺纤维化（IPF）是一种原因不明的顽固性疾病，表现为与慢性和进行性纤维化相关的呼吸功能障碍和呼吸困难。据说日本大约有 13,000 至 15,000 名患者，但据认为潜在人数更高，因为有些病例在早期阶段没有自觉症状。
此外，IPF是一种与衰老相关的肺部疾病，是一种特殊的原因不明之慢性 进行性纤维化间质性肺炎，主要发生在老年人，病灶局限于肺部。 它的特点是呼吸困难和肺 功能渐进性恶化。其发病率随着年龄的增长而增加。在IPF肺部，有许多衰老的气道上皮细胞和成纤维细胞，这些细胞分泌衰老相关分泌因子（SASPs）。 最近的研究表明，其衰老相关分泌因子（SASPs）导致组织修复延迟和慢性炎症，导致疾病恶化。 IPF诊断后平均生存时间较短，只有3～5年，临床上使用吡非尼酮（Pirfenidone）和尼达尼布（Nintedanib）两种抗纤维化药物，但仍被认为是一种预后不良的疾病。此外，已知IPF有高比率会并发肺癌，并且据报道IPF患有癌症的患者的预后极差。
日团队研究“外泌体” 期望针对特发性肺纤维化开发新治疗法
外泌体是被脂质双层膜包围的约100 nm大小的细胞外囊泡，内含microRNA、蛋白质等多种分子，参与组织修复、再生、疾病的发生和发展等多种功能和病理过程。研究团队聚焦参与IPF进展的成纤维细胞，分析其分泌的外泌体对肺癌的作用，旨在开发针对IPF自身及并发肺癌的新治疗策略。
研究发现：IPF 衍生的成纤维细胞经历衰老 分泌的外泌体会促使癌细胞增殖
从 IPF 和非 IPF 患者的人手术肺标本中，分离和培养成纤维细胞 (LF)。对 IPF 患者来源的成纤维细胞 (IPF-LFs) 和非 IPF 患者来源的成纤维细胞 (nonIPF-LFs) 的比较研究表明，IPF-LFs 是肺纤维化发病机制和进展的重要成纤维细胞。发现细胞具有从细胞到肌成纤维细胞的分化特征，细胞衰老比非 IPF-LFs 更显着。为了分析具有肌成纤维细胞和衰老表型的 IPF-LF 分泌的外泌体的功能，通过超速离心收集外泌体。当这些外泌体被添加到肺癌细胞系 A549 和 H460 细胞时，我们发现 IPF-LF 衍生的外泌体显着促进癌细胞增殖。
外泌体中的 MicroRNA-19a显著增加 视为影响肺癌预后重要因素
我们研究了老化的 IPF-LF 衍生外泌体促进肺癌生长的机制。外泌体包含多种分子并通过多种机制发挥作用。因此，我们检查了 IPF-LF 衍生的外泌体中包含的分子。作为详尽分析的结果，发现microRNA-19a在肺癌细胞增殖的包涵体中尤为重要。根据之前的报道，microRNA-19a是一种癌症相关的microRNA，其在肺癌细胞中的表达量显着增加，被发现是影响肺癌预后的重要因素。
研究团队指出，IPF 患者来源的成纤维细胞分泌的外泌体中的 microRNA-19a 在被肺癌细胞摄取后，诱导恶性转化的机制
研究团队發現，”恶性转化的机制：microRNA-19a < ZMYND11 抑制 < c-Myc 激活 < 肺癌恶性转化“
有望厘清与各种器官纤维化相关的癌症恶性转化机制 以开发新的治疗策略
研究小组发现，老年 IPF 患者来源的成纤维细胞分泌的外泌体是 IPF 相关肺癌预后不良的一个因素。抑制IPF患者来源的成纤维细胞分泌的外泌体或其中所含的microRNA-19a可能是一种新的治疗策略，不仅可以导致IPF的病理改变，还可以控制肺癌的恶性进展。 “这一发现将可以阐明经常伴随各种器官纤维化的各种癌症的恶性机制，而且不仅仅是肺部疾病。通过分析两者之间的联系，它有望应用于新的癌症治疗，”研究团队说道。
消息来源：【医療ニュースQlife Pro】特発性肺線維症に合併するがん、線維芽細胞由来エクソソームが悪性化促進－慈恵大ほか
网址：http://www.qlifepro.com/news/20230303/fibroblast-derived-extracellular-vesicles-ipf.html
消息來源：【慈惠大学・プレスリリース】肺線維化に合併するがんの悪性化メカニズムを解明～老化した線維芽細胞が分泌するエクソソームが肺がん増殖を促す
网址：http://www.jikei.ac.jp/news/press_release_20230301.html