恶性黑色素瘤是一种皮肤癌，随着免疫检查点抑制剂（如 nivolumab）的出现，药物治疗取得了显著进展。2023年年初，日本国家癌症中心罕见病中心，举办了一场以“恶性黑色素瘤——最新治疗及副作用对策”为主题的罕见癌在线研讨会。本报告重点介绍了国立癌症中心医院皮肤肿瘤科主任山崎直也医生，在研讨会上的演讲内容。
术后药物治疗是 IIB 至 IIIC 期的标准治疗
黑色素瘤是由产生黑色素的细胞发生癌变引起的，不仅出现在皮肤上，还出现在鼻腔、口腔、食道、直肠和外阴等粘膜上。发生频率和发生部位存在种族差异，虽然它在白种人中很常见，但它是一种罕见的癌症，在 10 万名日本人中约有 1 至 2 人发生。
首先，山崎医生说，“日本黑色素瘤的一个特点是，与白种人相比，40% 以上的黑色素瘤发生在脚底和手脚指甲（肢端黑色素瘤、肢端雀斑）。此外，发生在鼻、口、臀部、外阴等粘膜的黑色素瘤在白种人中占1%~2%，而在日本人中很常见，约占总数的15%。”他解释道。
对于黑色素瘤的治疗，如果没有转移，则通过手术切除原发病灶，对于IIIA至IIIC期淋巴结转移的情况，手术后进行称为“辅助治疗”的药物治疗以防止复发。这是标准的治疗。
原则上，转移至其他器官的IV期疾病仅用药物治疗，但也可在手术切除肿瘤后进行药物治疗。 “我今天想谈的一件事是，到 2022 年，黑色素瘤的辅助治疗将扩大。以前，只有淋巴结转移的 III 期患者才有资格接受辅助治疗，但 pembrolizumab 现在可用于 IIB 期和 IIC 期厚黑色素瘤但无淋巴结受累的患者，这是新的突破。”山崎医生说。并且，IIB 和 IIC 期患者接受辅助治疗，有降低复发风险的可能。
如果第一次药物治疗无效，还有“基因组检测”的选择
大约 25% 的日本患者有 BRAF 基因突变，无法切除的黑色素瘤的药物治疗选择因是否存在该基因突变而有所不同。（皮肤癌图1）“2022 年 6 月，日本皮肤肿瘤学会修订了黑色素瘤药物治疗指南。我们补充的是，当初始治疗无效且标准治疗结束时，我们可以使用‘癌症基因面板测试’寻找治疗方法，”山崎医生说。
图片来源：https://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/all/series/cancernavi/202303/578742.html
Nivolumab + ipilimumab 效果持久，但要注意副作用
黑色素瘤药物治疗的标准支柱之一是免疫检查点抑制剂。单独使用nivolumab或pembrolizumab，海外临床试验的反应率约为40%，在日本，有 25% 到 30% 的人有效果，效率稍低。当 nivolumab 和 ipilimumab 联合使用时，反应率为 43%，肿瘤较小的人数增加，但该药物的疗效不如西方人。
“但是，即使是nivolumab和ipilimumab的联合治疗，单独的nivolumab，单独的pembrolizumab，效果也是缓慢出现的。不过那些已经有效2年的，效果是持久的。免疫检查点抑制剂的免疫疗法是具有这种特性的药物之一，”山崎医生指出。
2022年11月，总结了在国癌中心医院和东院接受nivolumab和ipilimumab联合治疗的100例无法切除的黑色素瘤患者的结果。奏效率为 24%（完全奏效 [CR] 6% + 部分奏效 [PR] 18%）。虽然因为有各种情况的人进入，反应率低于临床试验，但接受这种联合治疗的原发性皮肤病变首次药物治疗的反应率有 47.8% 超过了临床试验。
“那些癌症已经消失的人治疗效果非常好，但也有一些人的癌症已经缩小或没有进展，即使它没有缩小然而已经有效了两年多，效果依旧。免疫疗法的理念是，即使CT扫描有阴影，只要疾病没有进展，人们可以忍受，就可以了。响应率表示癌症缩小或消失的人数占总人数的 30% 以上，粘膜原发疾病的反应率略低，但我们的结果表明，存活率与皮肤原发疾病几乎相同。” 山崎医生说。
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然而，nivolumab 和 ipilimumab 的联合治疗，比单独使用 nivolumab 或 pembrolizumab 更容易引起副作用。
免疫检查点抑制剂的副作用包括：间质性肺炎、肝功能障碍、内分泌功能障碍、重症肌无力、1 型糖尿病、结肠炎、神经病变、严重的皮肤损伤以及出现在全身许多其他部位。
山崎医生说，“起初，发烧和感觉疲倦等不确定的抱怨是副作用的症状，因此当您认为以前从未发生过此类事情时，将其视为免疫疗法的副作用很重要。如果是免疫检查点抑制剂的副作用，毫不犹豫地使用类固醇是非常重要的。”
计划开发新药以改善黑色素瘤治疗结果
另一方面，除了免疫检查点抑制剂，BRAF抑制剂和MEK抑制剂联合治疗也是BRAF基因突变患者的一种选择。BRAF基因突变阳性患者的问题在于，这五种治疗方案应该选择哪一种，先进行分子靶向药物治疗还是先进行免疫检查点抑制剂治疗。在欧洲，正在进行的 SECOMBIT 试验比较了三组 230 名 BRAF 突变患者的长期结果，但仍无定论。
山崎医生强调，“请咨询您的医生，了解选择哪种方案。如果这些治疗无效，癌症基因组测试可能会找到药物。”
此外，国家癌症中心正计划进行两项临床试验：
一个是临床试验，比较单独使用 pembrolizumab 与 pembrolizumab 加 vibostolimab 作为 IIB-III 期辅助治疗。
另一个是一项试验，看看 nivolumab 加 HBI8000 是否比 nivolumab 加 ipilimumab 对无法切除的黑色素瘤患者更有效。
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消息来源：【日経メディカル】 悪性黒色腫の最新治療と副作用対策は？
网址：https://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/all/series/cancernavi/202303/578742.html