特应性皮炎 (AD) 的特点是剧烈瘙痒的湿疹伴反复发作和缓解。尽管随着分子靶向药物的出现，治疗取得了进展，但强烈的瘙痒对患者的日常生活、身心方面都有很大影响，需要阐明病因和开发治疗药物。由富山大学（分子病理学研究室）执行董事/副校长 Isao Kitajima 和佐贺大学分子生物科学系副教授 Satoshi Nunomura 领导的研究小组使用了 AD 模型小鼠（FADS 小鼠）。在Cell Rep（2023年1月7日，网络版）上宣布，通过实验发现了引起AD瘙痒的蛋白质，并确定了一种可显着改善瘙痒的治疗药物候选物。
检查炎症反应在病理学中的作用
已知过敏性疾病如 AD 的病理学涉及 2 型辅助性 T (Th2) 细胞的 2 型炎症反应。当皮肤屏障功能因抓挠而受损时，Th2 细胞会产生炎性细胞因子并诱发瘙痒。在部分 AD 患者中，Th17/Th22 细胞和 NF-κB 引起的炎症等 2 型以外的炎症反应高表达，但其在病理学中的作用尚不清楚。因此，课题组利用FADS小鼠阐明AD中强烈的炎症反应、参与炎症的免疫功能和感知瘙痒的神经功能之间的相互作用，并开发治疗瘙痒的药物。 Kitajima 等人生成的 FADS 小鼠特别缺乏参与 Nestin 表达细胞中 NF-κB 信号传导的基因 IKK2，表现出类似于人类 AD 的病理学。
首先，当比较对照小鼠和 FADS 小鼠时，FADS 小鼠在皮下组织中表现出强烈的炎症和显着高的血液骨膜素浓度 (P < 0.05)，这表明在皮炎病变和血液中骨膜素过度产生。接下来，FADS 小鼠和骨膜素缺陷小鼠交配产生 FADS/Postn(-) 小鼠。与无骨膜素缺陷的FADS/Postn(+)小鼠相比，FADS/Postn(-)小鼠改善了面部湿疹的恶化，抑制了皮肤中皮下组织的增殖，抑制了炎症细胞的浸润。
另外，FADS小鼠在出生后4周左右开始剧烈抓挠湿疹部位，12周时加重，12周时很少，甚至有抑制作用。此外，periostin 被证明在 FADS 小鼠瘙痒的发展中起着重要作用，因为它还抑制响应瘙痒的电神经元信号。
骨膜素抑制剂减少炎症和瘙痒
随后，当将对糖蛋白 (GP) IIb/IIIa 受体和细胞粘附分子整合素 αvβ3 均具有拮抗作用的骨膜素抑制剂 (CP4715) 腹膜内给药于 FADS 小鼠时，FADS/Postn(-) 小鼠的注意到观察到的面部湿疹和抓挠行为。 这些结果表明，在 AD 中，皮下成纤维细胞中过量产生的骨膜蛋白激活角质形成细胞 NF-κB，并通过过度炎症反应和感觉神经激活增强瘙痒，CP4715 是一种骨膜蛋白受体。它被证明作用于身体 αvβ3 以抑制皮肤炎症和痒（图）。
消息来源：来自富山大学新闻稿 https://www.u-toyama.ac.jp/news-press/
综上所述，研究组得出结论：“通过对FADS小鼠的研究，我们发现过量产生的骨膜蛋白作用于AD的感觉神经，引起剧烈瘙痒，并发现了一种可显着改善这种瘙痒的治疗候选药物。”我们将CP4715鉴定为NF-κB相关炎症，不同于NF-κB相关炎症等2型炎症。 “我们将继续开发 CP4715 作为 AD 治疗药物，”他补充道。
消息來源：【時事メディカル】アトピーの痒みの原因と治療薬候補を発見
網址：https://medical.jiji.com/news/55773