东京工业大学12月27日宣布，发现缺乏蛋白质酪氨酸去磷酸化酶之一PTPRO的小鼠即使在严重肥胖的情况下也不会发生脂肪肝、血脂异常或糖尿病。这项研究是由同一大学创新研究所生物稳态研究所的特任副教授新谷隆史和特任教授野田昌晴领导的一个研究小组进行的。研究结果在线发表在《生命科学》杂志上。
异位脂肪堆积会增加患慢性炎症、2型糖尿病、高血压、心血管疾病等的风险
全世界的肥胖人数都在迅速增加，即使在日本，也有三分之一的人肥胖。根据世界卫生组织（WHO），肥胖被定义为“体内过多或异常的脂肪堆积增加健康风险的状况”、心血管疾病、血脂异常、非酒精性脂肪肝、慢性肾病、睡眠呼吸暂停综合症、通气不足综合征和情绪障碍。 多余的脂肪不仅在脂肪组织中而且在肝脏、心脏、骨骼肌、胰腺、血管壁等中作为异位脂肪积累。引起炎症的免疫细胞，如巨噬细胞，在脂肪堆积的组织中聚集并被激活。结果，已知会发生慢性炎症，分泌炎性细胞因子，并损害全身的生理功能。
专注于一组去磷酸化和抑制胰岛素受体的 RPTP
多年来，课题组一直在研究受体样蛋白酪氨酸磷酸酶（RPTP）的生理功能。 RPTP 是一种酶，可去除（去磷酸化）附着在蛋白质酪氨酸上的磷酸盐并存在于细胞表面。 2015 年，研究小组使用培养细胞证明了一组 RPTPs，包括 RPTPs 之一的 PTPRO，具有使胰岛素受体去磷酸化从而抑制其作用的能力。然而，到目前为止，尚未研究个体 PTPRO 生理学的细节。
缺乏 PTPRO 的严重 肥胖小鼠显示脂肪细胞显着扩张且无肝脂肪变性
首先，当 PTPRO 缺陷小鼠和非缺陷小鼠（野生型小鼠）以正常饮食饲养时，两者之间没有观察到体重或食物摄入量的差异。然而，当喂食富含脂肪和糖分的高热量饮食时，他们发现缺乏 PTPRO 的小鼠吃得更多，体重明显增加。通常，在这种极度肥胖的状态下，异位脂肪会增加，脂肪肝会进展。然而，令人惊讶的是，缺乏 PTPRO 的小鼠肝脏中的脂肪堆积减少，并且没有发展为脂肪肝。这归因于脂肪组织储存脂肪的能力增加。 PTPRO缺陷小鼠的脂肪细胞明显增大，能够蓄积大量脂肪，这被认为可以抑制异位脂肪在肝脏等其他器官和组织中的蓄积。
对喂食高热量饮食的小鼠的进一步分析表明，与野生型小鼠相比，PTPRO 缺陷小鼠的肝脏和脂肪组织中的巨噬细胞浸润较少，炎症反应明显较低。此外，炎性细胞因子的量非常低。此外，据透露，血液中的脂质含量很低，维持正常血糖水平的能力没有受损。因此，据揭示，PTPRO 缺陷小鼠即使因进食高热量饮食而变得严重肥胖，也不会发展为脂肪肝、血脂异常或糖尿病。
（图片来源：东京工业大学https://www.titech.ac.jp/news/2022/065589）
PTPRO抑制剂可改善重度肥胖野生型小鼠的脂肪肝、血脂和血糖水平控制
接下来，研究小组进行了一项实验，其中将抑制 PTPRO 作用的药物给予严重肥胖的野生型小鼠（用作严重肥胖模型的 ob/ob 小鼠）一个月。其结果表明，给药后肝脏中蓄积的脂肪减少，脂肪肝恢复。此时，发现脂肪组织与PTPRO缺陷小鼠一样膨胀。换句话说，认为在肝脏等处蓄积的异位脂肪迁移至脂肪组织，导致脂肪肝恢复。 在药物处理的小鼠中，与 PTPRO 缺陷小鼠一样，巨噬细胞向肝脏和脂肪组织的浸润和炎症反应受到显着抑制，血液中炎症细胞因子的数量也显着减少。
此外，血脂水平得到改善，血糖水平控制能力恢复正常。此外，即使给药，也没有观察到在PTPRO缺陷小鼠中观察到的大量进食的现象，并且与对照小鼠的体重没有差异。这可能是因为药物没有进入大脑的食欲控制中心。由此可知，将抑制PTPRO作用的药物给予重度肥胖小鼠，可改善脂肪肝、血脂异常和糖尿病。这些结果表明，PTPRO 具有 (1) 抑制胰岛素作用、(2) 促进炎症反应和 (3) 抑制脂肪组织中脂肪积累的作用。因此，当PTPRO缺乏或PTPRO的作用受到抑制时，胰岛素的作用得到改善，炎症反应得到抑制，促进脂肪在脂肪组织中的堆积。
PTPRO 可能是治疗肥胖引起的疾病的关键
这项研究表明，PTPRO 在脂肪肝、血脂异常和糖尿病等肥胖相关疾病中起着核心作用。发现治疗肥胖相关疾病的关键分子，将大大有助于缓解肥胖人群面临的健康问题，提高他们的生活质量，对现代社会的影响非常大。 “这项研究的结果阐明了肥胖引起各种疾病的新机制，有望实现糖尿病、糖尿病等疾病的综合治疗。”研究团队表示。
消息來源：【QlifePro】脂肪肝・脂質異常症・糖尿病を改善、酵素阻害薬による新しい治療法を発見－東工大
網址：http://www.qlifepro.com/news/20230105/ptpro-ectopic-fat-accumulation.html
詳細資訊來源：【东京工业大学】脂肪肝の新しい治療法を発見 特定の酵素の阻害薬の投与で肝臓に蓄積した脂肪が減少
網址：https://www.titech.ac.jp/news/2022/065589